大明国子监剧情以反套路无厘头的表现手法，讲述了十六世纪，大明国作为最强盛的国家，与世界互通有无，一批个性十足、身份迥异、令人“抓狂”的国监生入住国子监，其中丁字十三号宿舍便成了这群世界“问题生”集中管理的聚点，大明的繁盛、中西文化的碰撞融合、让这热闹非凡的集体生活注定与众不同，一场世界青春文化融合视听盛宴就此开启。
大明万历十二年七月，浙江宁波府秀才张原无心向学，一心想要环游世界，但在父母的威逼下，被迫前往南京国子监求学。在国子监分配宿舍时，张原得罪了监丞，被分配到了丁字十三号宿舍，同宿舍的还有来自海南的海小瑞，河北的骆大路，朝鲜的朴玉山，日本的藤原一，以及来自西班牙的年轻传教士克洛维。来自不同的地区乃至不同的国家的学生们，带着各自不同的文化和生活习惯，在大明南京国子监这一栋二层小楼里，开始为期四年的生活，欢乐和泪水同时绽放，他们在这里完善了梦想，收获着成长。
