12月15日，李春农指挥国民党顽固派军队兵分五路奔袭合围美合根据地，制造“美合事变”。庄田、覃威指挥二大队顽强反击。为了保存实力，特委决定迅速转移。
1941年1月，特委和总队机关到达琼文老区。日军加紧对解放区进行“扫荡”，吴道南命令奔袭共产党首脑机关。在日、顽夹击下，冯白驹决定针锋相对，打一场自卫战争。
3月，独立总队遵照毛泽东指示，取得罗蓬坡伏击战的胜利，狠狠地打击了顽军。7月又在美德村伏击日军，取得对日军作战以来最大战果。1942年初，在斗门、大水将顽军主力6个连围困五天四夜，毙伤数百人，击毙保七团团长李春农。
吴道南被调离，国民党顽固派对抗日根据地的进攻有所减弱。然而战斗中林茂松不幸中弹牺牲。
1943年8月，为反抗国民党残暴统治，五指山区的黎族、苗族两万余人在王国兴的领导下，发动白沙起义。之后，国民党顽军疯狂报复，王国兴请求冯白驹救助，特委决定联合黎族同胞共同抗日。
1944年春，白沙根据地建立。12月，起义军编为“白保乐人民解放团”。毛泽东给予王国兴高度评价。
1945年，日本投降，独立纵队在抗日战争中，对日伪作战2200余次，队伍发展到近八千人，根据地幅员扩展到全岛面积的三分之二，人口将近半数。
